DNA编码化合物库技术的最新突破与产业化进展
2026年3月，美国临床肿瘤学会（ASCO）期刊Journal of Clinical Oncology发表了一项令人振奋的II期临床数据：由成都先导DEL技术平台发现的STING激动剂HG-381，在晚期实体瘤患者中实现了38%的客观缓解率。这一里程碑标志着DNA编码化合物库（DEL）技术从实验室概念验证正式迈入临床价值验证阶段。从1992年Sydney Brenner和Richard Lerner提出DEL概念至今，这项技术走过了34年的演进之路，如今已成为全球药物发现不可或缺的核心引擎。
一、DEL技术原理：化学与生物学的精妙联姻
DEL技术的核心思想简洁而优雅：通过「分裂-合并」（split-and-pool）合成策略，在化合物库的每个分子上连接一段独特的DNA条形码。具体而言，合成过程分为若干轮，每轮先将化合物池分成若干等份，分别与不同的构建模块（building block）反应，然后加入对应的DNA标签，最后将所有份合并。经过n轮操作，即可获得包含（构建模块数）^n个化合物的巨型文库，每个化合物都携带着记录其合成历史的DNA序列。
筛选时，将整个DEL库与固定化的靶标蛋白孵育，洗去未结合的分子，然后通过PCR扩增和DNA测序读取富集的条形码，即可反推出与靶标结合的化合物结构。这一过程将传统HTS需要数月、数百万美元成本的筛选压缩到了数天、数千美元的量级。
二、2025-2026年关键技术突破
1. 库容量突破万亿大关
2025年底，瑞士Novartis宣布建成全球首个万亿级（10^12）DEL库，采用四轮合成策略，每轮使用100个构建模块。同年，成都先导也发布了其「DEL-Mega」平台，库容量达到8000亿，覆盖了全新的化学空间区域。更大的库容量意味着更高的化学多样性覆盖度——据估算，万亿级DEL库可以覆盖约10^8量级的「类药物化学空间」中的相当比例。
2. DNA兼容化学反应的爆发式增长
DEL合成的最大瓶颈在于化学反应必须在水相、温和条件下进行，且不能破坏DNA结构。2025-2026年间，这一领域迎来了突破性进展：
- 普林斯顿大学David MacMillan团队开发了基于光氧化还原催化的DNA兼容C(sp³)-H官能团化反应，将可用的构建模块类型扩展了3倍（Science, 2025）
- 上海有机所马大为课题组报道了DNA兼容的铜催化乌尔曼偶联反应，首次实现了DNA上芳基醚键的高效构建（JACS, 2026）
- 药明康德DEL团队开发了「DEL-on-DNA」酶催化平台，利用工程化卤化酶和甲基转移酶在DNA标签上直接进行后期官能团修饰（Nat. Chem., 2025）
3. AI驱动的DEL数据分析
传统DEL筛选数据分析面临「富集信号vs噪音」的挑战——由于库容量巨大，即使非特异性结合也会产生大量背景信号。2026年初，MIT的Connor Coley团队在Nature Computational Science上发表了一种基于图神经网络的DEL去噪算法DEL-Denoise，能够将信噪比提升5-10倍，显著降低假阳性率。该算法已被多家制药公司采用。
三、全球产业化格局
截至2026年6月，全球已有超过20个DEL来源的候选药物进入临床试验阶段，其中5个进入临床II/III期：
| 药物 | 靶标 | 来源 | 阶段 |
|---|---|---|---|
| HG-381 | STING | 成都先导 | II期 |
| GSK-391 | RIPK1 | GSK | III期 |
| NVP-229 | SOS1 | Novartis | II期 |
| AB-836 | HBV核心蛋白 | Arbutus/成都先导 | II期 |
| AZD-542 | PCSK9 | AstraZeneca | I期 |
在全球DEL产业版图中，中国力量不容忽视。成都先导（HitGen）作为全球最大的DEL技术平台公司之一，拥有超过1.2万亿化合物的DEL库，已与全球300余家药企和生物技术公司建立合作。药明康德的WuXi DEL平台同样跻身全球前三，其独特的「DEL+AI+自动化」三位一体模式在2025年完成了超过200个靶标的筛选项目。
四、挑战与前沿方向
尽管成就斐然，DEL技术仍面临若干核心挑战：
- 化学空间覆盖：即使万亿级库也只覆盖了类药物化学空间（估计10^20-10^60）的极小部分，如何设计「聪明」的库而非「大」的库是关键
- 膜蛋白靶标：DEL筛选依赖纯化的可溶性蛋白，对GPCR、离子通道等膜蛋白的筛选仍困难重重
- 细胞内筛选：2025年Scripps研究所报道了首个活细胞DEL筛选概念验证，但距离实用化仍有距离
- DNA标签干扰：DNA标签可能影响化合物与靶标的真实结合模式，产生假阳性或假阴性
展望未来，DEL技术正朝着「DEL 2.0」时代演进：与AI/ML深度融合实现智能库设计、与自动化合成平台整合实现「设计即合成」、与活细胞筛选和表型筛选结合拓展应用边界。正如成都先导创始人李进博士在2026年J.P. Morgan医疗健康大会上所言：「DEL已经证明了它在可溶性蛋白靶标上的威力，下一个十年，我们将攻克膜蛋白和细胞内靶标，让DEL成为真正普适的药物发现引擎。」
（数据截至2026年6月）
