AI赋能分子筛选：深度学习如何改变药物发现格局
——专访北京大学张教授
编者按：2026年6月的一个午后，在北京大学化学楼A座五层的办公室里，张教授的桌上摊开着几篇最新打印的论文预印本，窗外未名湖的波光透过梧桐叶洒进来。这位45岁的计算化学家，在过去五年里带领团队将AI分子筛选的命中率从不足30%提升至超过90%，其开发的MolScreen-AI平台已被国内外30余家制药企业和研究机构采用。在一个半小时的访谈中，张教授以他一贯的严谨与热情，向我们描绘了AI如何重塑药物发现这一古老而永恒的命题。
一、从「大海捞针」到「精准制导」
记者：张老师，您从2018年就开始探索AI在分子筛选中的应用，当时这个领域还比较冷门。是什么促使您做出这个选择？
张教授：说实话，当时是出于一种「 frustration」。我在博士后期间做的是传统虚拟筛选——用AutoDock和Glide做分子对接，跑了几百万个分子，最后真正有活性的不到0.1%。那种感觉就像在太平洋里捞一根针。2017年DeepMind的AlphaFold在CASP上大放异彩，我突然意识到：如果AI能预测蛋白质结构，为什么不能预测分子结合？于是2018年回国后，我就在北大组建了现在的团队，开始尝试用图神经网络来做分子表征学习。
张明远教授回忆，团队最初的尝试并不顺利。2019年，他们用早期GNN模型在DUD-E基准集上测试，AUC只有0.72，远低于传统对接方法的0.85。「当时组里有两个博士生差点要换方向，」张教授笑着说，「但我跟他们说，AI的优势在于数据越多越强，传统方法的天花板已经看得见了。」
二、MolScreen-AI：从实验室到产业
转折点出现在2022年。团队在Nature Machine Intelligence上发表了一篇关键论文，提出了一种融合3D结构信息和序列特征的混合图神经网络架构——StructGNN。该模型在20个药物靶标的虚拟筛选测试中，平均AUC达到0.94，命中率（hit rate）超过90%，比传统对接方法高出近3倍。
记者：MolScreen-AI平台目前在实际药物研发中的应用情况如何？
张教授：目前平台已经迭代到3.0版本。我们和恒瑞医药合作的一个案例很有代表性——针对一个GPCR靶标，传统HTS筛选了120万个化合物，找到47个hit，hit rate约0.004%。我们用MolScreen-AI虚拟筛选了同一个化合物库，推荐了500个候选分子进行实验验证，结果确认了38个hit，hit rate达到7.6%，效率提升了近2000倍。更重要的是，AI推荐的分子中有12个是传统HTS完全漏掉的，化学结构也更新颖。
据张教授透露，目前通过MolScreen-AI发现的候选分子中，已有3个进入IND申报阶段，最快的预计2027年进入临床I期。其中一个针对非小细胞肺癌EGFR突变的新型别构抑制剂，在动物模型中展现出优于奥希替尼的疗效和更低的毒性。
三、生成式AI：从「筛选」到「创造」
记者：2024年以来，扩散模型和大语言模型在分子生成领域非常火热。您如何看待这一趋势？
张教授：这确实是目前最激动人心的方向。传统的分子筛选是在已有化合物库中「挑选」，而生成式AI是在「创造」全新的分子。我们团队2025年在JACS上发表了一项工作，用条件扩散模型生成针对BCL-2蛋白的抑制剂，模型在没有任何已知BCL-2抑制剂训练的情况下，生成了一批结构全新的分子，其中最优的化合物IC50达到18 nM。
张教授特别提到，他们最近在探索将大语言模型的推理能力引入分子设计。「GPT-5和Claude这些模型虽然不能直接生成分子，但它们对化学文献的理解能力惊人。我们正在做一个实验：让LLM阅读所有已发表的激酶抑制剂文献，然后给出设计建议，再把这些建议作为条件输入到扩散模型中。初步结果显示，这种『AI指导AI』的策略能显著提高生成分子的合成可及性。」
四、挑战：数据、可解释性与合成
记者：AI分子筛选目前面临的最大挑战是什么？
张教授：三个核心问题。第一是数据——公开的活性数据质量参差不齐，不同实验室测的IC50可能差一个数量级。我们正在推动建立行业数据标准，但这需要时间。第二是可解释性——当AI说这个分子好，药物化学家会问为什么。我们开发了一个注意力可视化工具，可以高亮分子中对结合贡献最大的原子和官能团，帮助化学家理解AI的「思考」过程。第三是合成可及性——AI生成的分子有时太「天马行空」，合成路线超过20步，这在工业界是不现实的。我们最近和上海有机所马大为院士团队合作，把逆合成分析模型整合到分子生成流程中，确保生成的分子在5步以内可以合成。
五、未来展望：闭环自动化
访谈接近尾声时，张教授向我们展示了一张路线图。「未来3-5年，AI分子筛选将进入『设计-合成-测试-学习』的闭环自动化时代。AI设计分子→机器人自动合成→高通量实验测试→数据反馈给AI优化模型，整个循环可以在72小时内完成。我们已经在北大搭建了这样一个原型系统，目前每周可以完成一轮完整的DMTA循环。」
当被问及AI是否会取代药物化学家时，张教授的回答耐人寻味：「AI不会取代化学家，但会用AI的化学家会取代不会用AI的化学家。就像30年前，会做计算化学的是少数，现在计算已经是每个化学研究生的必修课。AI也将如此——它不是替代品，而是放大器。」
采访结束时，夕阳已经染红了未名湖。张教授匆匆赶往实验室——他的团队正在等待最新一轮自动化筛选的结果。在这个AI与化学交汇的时代，每一天都可能诞生改变世界的分子。
